原发性未禁受疗养的子宫内膜癌（EC）的分子基础已得到充分求教。本商榷旨在明确子宫内膜癌辽远回荡的基因组特征。商榷者笃定了2015年4月至2020年6月本事禁受临床panel测序的合计1,888例患者的辽远回荡性子宫内膜癌，最终，137 例私有的辽远回荡性子宫内膜癌稳健纳入圭臬并纳入本商榷分析，并将其基因组特征、受影响的通路和可干豫的变异与711例原发性子宫内膜癌进行了比较。贯穿变量弃取Wilcoxon检会，分类变量弃取Fisher精准检会，并对多假定检会的p值进行改造。
纳入的子宫内膜癌辽远回荡灶包括：肺回荡（66例，48%）、肝回荡（21例，15%）、软组织回荡（15例，11%）、辽远淋恭维回荡（15例，11%）、胃肠谈回荡（10例，7%）、核心神经系统回荡（5例，4%）、骨回荡（4例，3%）和肾系统回荡（1例，1%）。辽远回荡的子宫内膜癌最常见的分子亚型为拷贝数（CN）高/TP53十分型（42%）或CN低/无特异性分子谱（NSMP）型（39%）；18%为微卫星不结识（MSI）高/错配树立（MMR）残障型，1%为POLE型。在各分子亚型中，辽远回荡的子宫内膜癌比原发性子宫内膜癌具有显耀更高的染色体不结识性（p<0.0001）。与原发性子宫内膜癌比拟，辽远CN低/NSMP型和MSI高/MMR残障型回荡灶中CTNNB1突变更常见（q<0.1）。回荡性子宫内膜癌中临床可干豫的变异显耀少于原发性（27% vs 37%；p=0.025）。在整个剖解部位的回荡灶中，PI3K、p53和表不雅遗传通路是最常发生变异的通路。
张开剩余93%子宫内膜癌辽远回荡灶更常施展为染色体不结识，但较少出现高突变表型。运用回荡性子宫内膜癌的基因各异开荒靶向疗养战略具有裂缝真谛真谛。
子宫内膜癌辽远回荡灶最常见的分子亚型为CN高/TP53十分型或CN低/NSMP型； 子宫内膜癌辽远回荡灶的染色体不结识性高于原发性子宫内膜癌； 与原发性子宫内膜癌比拟，回荡性子宫内膜癌中临床可干豫的变异更少； 辽远CN低/NSMP型回荡灶更常捎带CTNNB1和AKT1突变，但PTEN突变更少。商榷布景
子宫内膜癌（EC）是最常见的妇科癌症，2025年好意思国预测将出现69,120例新发病例，13,860例逝世病例。子宫内膜癌的逝世率正在飞腾，这与大渊博常见癌症的总体逝世率下跌酿成赫然对比。子宫内膜癌患者连续施展为早期子宫局限性病变，仅通过手术通常就能调养，但是9%-14%的子宫癌患者会出现辽远回荡。回荡性子宫内膜癌患者的预后较差，监测、流行病学和最终效果打算（SEER）2012-2018年的数据显现，其5年生计率仅为18.4%。任何组织学类型的世俗回荡性复发性子宫内膜癌患者，其15年总体生计率较低，为12%-48%。
以前十年间，通过大范畴下一代测序（NGS）分析，原发性未疗养子宫内膜癌的基因变异情况已得到充分表征。除了影响子宫内膜癌的最常见突变和拷贝数（CN）变异（包括PI3K/AKT通路研究基因、TP53、CTNNB1、ARID1A和KRAS等）外，还发现了四种与不同预后研究的子宫内膜癌分子亚型。这些亚型包括：POLE超突变型子宫内膜癌，其特征为POLE热门突变、极高的突变率和邃密的预后；微卫星高度不结识型（MSI-H）子宫内膜癌，具有高突变率和中等预后；拷贝数低（CN-L）/无特定分子谱（NSMP）子宫内膜癌，微卫星结识且预后中等；拷贝数高（CN-H）/TP53变异/十分（abn）子宫内膜癌，连续为高档别子宫内膜样或浆液性组织学类型，存在反复出现的TP53突变，染色体不结识，且预后最差。
与新会诊的子宫局限性病变（原发性未疗养子宫内膜癌）不同，动作主要逝世原因的辽远回荡性病变的分子基础尚未被充分了解。在此，商榷者旨在明确经临床肿瘤-泛泛组织测序的子宫内膜癌辽远回荡灶的体细胞基因变异情况。此外，商榷者还致力于于笃定辽远回荡性子宫内膜癌与原发性子宫内膜癌之间的基因组各异。本商榷的磋磨是在基因水平上更潜入地了解辽远回荡性子宫内膜癌，并明确可靶向变异，为疗养战略的制定提供依据。
商榷效果
子宫内膜癌辽远回荡灶的临床病理特征：
在1888例禁受临床MSK-IMPACT测序的子宫内膜癌中，137例（7%）辽远回荡样本稳健纳入圭臬。分析的辽远回荡灶中，大渊博（n=115；84%）为复发病灶，而10例（7%）患者在会诊/分期子宫切除术时即存在回荡性病变。12例（9%）因糊涂临床长途无法归入上述任一类别。最常见的辽远回荡部位为肺（n=66，48%），其次为肝（n=21，15%）、软组织（n=15，11%）、辽远淋恭维（n=15，11%）、胃肠谈（GI；n=10，7%）、核心神经系统（CNS；n=5，4%）、骨（n=4，3%）和肾（n=1，1%）。大渊博辽远回荡灶为子宫内膜样组织学类型（59/137例，43%；其中41/137例为1/2级子宫内膜样癌，30%；18/137例为3级子宫内膜样癌，13%），其次为浆液性癌（28/137例，20%）、癌赘瘤（19/137例，14%）、中肾样癌（8/137例，6%）偏激他类型（22/137例，16%；表1）。分子亚型方面，大渊博辽远回浪子宫内膜癌为CN-H/TP53 abn亚型（58/137例，42%）或CN-L/ NSMP亚型（54/137例，39%），其余为MSI-H/ MMRd（24/137例，18%），仅1例（1%）为POLE分子亚型（表1）。值得邃密的是，1/2级子宫内膜样组织学类型的辽远回荡灶主要为CN-L/NSMP（26/41例，63%）和MSI-H/MMRd（13/41例32%）分子亚型。
表1
原发性与辽远回荡性子宫内膜癌的临床病理及基因组特征:
商榷者进一步比较了辽远回荡性子宫内膜癌（n=137）与原发性子宫内膜癌（n=711）的临床病理及基因组特征。该数据衔接，原发性子宫内膜癌患者较辽远回荡性患者更年青（64岁，鸿沟58-71岁 vs 67岁，鸿沟62-72岁；p<0.001，表1）。回荡性子宫内膜癌中初级别子宫内膜样组织学类型的比例更低（原发性为51% vs 回荡性为30%，p=0.001），而中肾样组织学类型的比例更高（<1% vs 6%，p<0.001；图1A，表1）。尽管CN-H/TP53abn、CN-L/NSMP和MSI-H/MMRd分子亚型的发生率无统计学各异，但本商榷中仅1例回荡性子宫内膜癌（骨回荡）为POLE分子亚型，而原发性子宫内膜癌中这一比例为9%（n=61；p=0.002；图1A，表1），这与POLE亚型子宫内膜癌复发风险低的特色一致。
图1
基因组谱分析显现，总体而言，原发性与辽远回荡性子宫内膜癌中受体细胞基因变异影响的癌症研究基因相似（图1B）。PI3K通路基因（PTEN、PIK3CA、PIK3R1）突变、TP53突变、CTNNB1及ARID1A突变在两者中均最为常见（图1B）。
商榷者运用FDA招供的临床学问库OncoKB比较了原发性与辽远回荡性子宫内膜癌中临床可干豫基因变异的发生率。通过注目体细胞突变和拷贝数变异动作药物顶住预测生物标识物的凭证等第发现：捎带使患者稳健FDA批准药物疗养条款的临床可干豫变异（1级或2级，包括MSI-H和TMB≥10mut/Mb）的频率在原发性子宫内膜癌中显耀高于辽远回荡性子宫内膜癌（37% vs 27%，p=0.025；图1C）。
按组织学及分子亚型辨别的原发性与辽远回荡性子宫内膜癌的基因组特征：
已知子宫内膜癌不同组织学及分子亚型的突变谱存在显耀各异，因此商榷者按组织学类型和分子亚型进行了分析。最初，商榷者探究原发性与回荡性子宫内膜癌中不同组织学类型的基因构成是否存在各异。由于辽远回荡性POLE肿瘤及部分组织学类型的辽远回荡病例较少，商榷者聚焦于非POLE分子亚型及三种最常见的组织学类型：子宫内膜样癌（n=456；397例原发性，59例回荡性）、浆液性癌（n=130；102例原发性，28例回荡性）和癌赘瘤（n=94；75例原发性，19例回荡性）。TMB在原发性与回荡性癌赘瘤（4.4 mut/Mb vs 3.9 mut/Mb，p=0.58）、原发性与回荡性浆液性癌（4.4 mut/Mb vs 4.7 mut/Mb，p=0.23）以及原发性与回荡性子宫内膜样癌（7.9 mut/Mb vs 7.9 mut/Mb，p=0.40）中无显耀各异。但通过基因组变异比例（FGA，界说为：联系于拷贝数分析所袒护的基因组大小，log2 拷贝数增益 > 0.2 或缺失 <−0.2 的基因组片断所占的比例）评估发现，回荡性癌赘瘤的染色体不结识性水平显耀高于原发性癌赘瘤（中位数55% vs 32%，p=0.01），回荡性子宫内膜样癌的染色体不结识性也显耀高于原发性子宫内膜样癌（中位数FGA 9% vs 1%，p<0.0001）（图2A）。分析三种最常见组织学类型的辽远回荡部位发现，肺回荡最为常见：癌赘瘤为57.9%，子宫内膜样癌为52.5%，浆液性癌为35.7%（图2B左）。值得邃密的是，浆液性癌的软组织辽远回荡发生率最高（浆液性癌17.9% vs 癌赘瘤10.5% vs 子宫内膜样癌8.5%）；子宫内膜样癌的肝回荡（子宫内膜样癌22% vs 浆液性癌17.9% vs 癌赘瘤15.8%）和胃肠谈回荡（子宫内膜样癌10.2% vs 癌赘瘤5.3% vs 浆液性癌0%）比例最高（图2B左）。
图2
分子亚型方面，由于仅1例辽远回荡灶为POLE分子亚型，商榷者聚焦于CN-H/TP53abn（n=247；198例原发性，49例回荡性）、CN-L/NSMP（n=259；222例原发性，37例回荡性）和MSI-H/MMRd子宫内膜癌（n=174；154例原发性，20例回荡性）。需邃密，每个分子亚型组中的回荡性子宫内膜癌数目较少，分析效果仅供探索和假定生成。按分子亚型分析显现，CN-L/NSMP亚型的肺回荡发生率更高，软组织回荡发生率更低（图2B右）。值得邃密的是，原发性CN-H/TP53abn、CN-L/NSMP和MSI-H/MMRd子宫内膜癌的TMB分别与相应分子亚型的辽远回荡灶相似（CN-H/TP53abn：原发性4.4 mut/Mb vs 回荡灶5.3 mut/Mb，p=0.13；CN-L/NSMP：原发性6.1 mut/Mb vs 回荡灶6.1 mut/Mb，p=0.90；MSI-H/MMRd：原发性30.15 mut/Mb vs 回荡灶33.45 mut/Mb，p=0.22；图2C）。与突变负荷不同，在CN-H/TP53abn、CN-L/NSMP和MSI-H/MMRd三种分子亚型中，辽远回荡性子宫内膜癌的染色体不结识性水平均显耀高于原发性子宫内膜癌（CN-H/TP53abn回荡灶FGA 40% vs 原发性22%，p<0.0001；CN-L/NSMP回荡灶10% vs 原发性0%，p<0.0001；MSI-H/MMRd回荡灶4% vs 原发性1%，p=0.0009；图2C）。具体而言，与原发性CN-H/TP53abn子宫内膜癌比拟，回荡性CN-H/TP53abn的拷贝数增减显耀增多，包括1p、6q、8q、11q、19p和20号染色体增益，以及2q、5p、12和21q染色体缺失等（p<0.05；图2D）。回荡性CN-L/NSMP子宫内膜癌中，1q和7q染色体增益及13q和6p染色体缺失的发生率显耀高于原发性（p<0.05；图2D）。值得邃密的是，即使在连续拷贝数更正较少的MSI-H/MMRd分子亚型回荡性子宫内膜癌中，与原发性比拟仍存在显耀的拷贝数增减各异，最显耀的是10号染色体增益（p<0.05；图2D）。商榷者还发现，不同分子亚型的1q增益阵势存在各异：CN-L/NSMP和MSI-H/MMRd子宫内膜癌施展为1q染色体臂举座增益，而CN-H/TP53abn子宫内膜癌中，包含MCL1、NTRK1、MDM4和AKT3等癌基因的特定区域呈现更高水平的增益（图2D）。
子宫内膜癌的分子特征分析显现，辽远回荡灶与原发性肿瘤中受基因变异影响的癌症基因无各异。经多重比较改造后，原发性与辽远回荡性CN-H/TP53abn癌赘瘤、浆液性癌及子宫内膜样癌的基因组谱（包括任何致癌突变或拷贝数变异）均无各异（图3）。比拟之下，CN-L/NSMP分子亚型的子宫内膜样癌辽远回荡灶中，CTNNB1致癌突变的发生率显耀高于原发性（回荡灶59% vs 原发性36%，q<0.1）；MSI-H/MMRd分子亚型中，CTNNB1致癌突变相同更常见于辽远回荡灶（回荡灶40% vs 原发性9%，q<0.1）（图3）。此外，CN-L/NSMP子宫内膜癌辽远回荡灶中AKT1致癌突变的发生率显耀高于原发性（28% vs 0%，q<0.1）。反之，原发性CN-L/NSMP子宫内膜样癌中PTEN基因变异的发生率高于辽远回荡灶（83% vs 50%，q<0.01；图3）。
图3
按辽远回荡部位辨别的基因组变异：
临了，商榷者按回荡部位分析了致癌性体细胞突变/拷贝数更正影响的基因变异及信号通路。5例核心神经系统（CNS）回荡灶均（100%）捎带TP53突变，而胃肠谈回荡灶中TP53突变较少（20%），骨回荡灶中未发现TP53突变（图4A），但需邃密每个部位的病例数较少。胃肠谈回荡灶常见PTEN（70%）、BCOR（50%）和JAK1（40%）基因变异。相悖，3例骨回荡灶均（100%）捎带PTEN和PIK3R1突变，但无TP53突变。KRAS体细胞突变在肺回荡灶中最常见（30%），而在核心神经系统回荡灶中未发现，在肝回荡灶中稀罕（5%）（图4A）。通路水平的效果与上述一致（图4B）：整个骨回荡灶均存在PI3K通路变异，整个核心神经系统回荡灶均存在p53通路变异。按回荡部位分析通路变异发现，整个剖解部位中最常见的三种变异通路为表不雅遗传通路、PI3K通路和p53通路（图4B）。此外，细胞周期通路变异在核心神经系统（40%）和胃肠谈（50%）回荡灶中常见；受体酪氨酸激酶（RTK）和RAS信号通路变异在核心神经系统（40%）、肺（56%）和软组织（60%）回荡灶中常见（图4B）。
图4
讨 论
本商榷标明，EC辽远回荡灶最常见的分子亚型为CN-H/TP53abn和CN-L/NSMP。总体而言，子宫内膜癌辽远回荡灶连续不会蓄积迥殊的突变，但其染色体不结识性显耀更高——这一情状致使在连续糊涂拷贝数变异的MSI-H/MMRd分子亚型辽远回荡灶中也存在。
本商榷数据进一步扶助了以下不雅点：跨分子亚型来看，子宫内膜癌从原发灶到回荡灶的进展主要由拷贝数变异而非突变运行。Gibson等东谈主对98份子宫内膜癌活检样本进行全外显子测序，通过系统发育分析发现，原发灶和回荡灶中均存在运行事件，这指示回荡灶可能发源于原发样本中未检测到的亚克隆。值得邃密的是，该商榷中大渊博子宫内膜癌样本为区域病灶，仅6个肿瘤明确归为辽远回荡（如大网膜、脾脏、胃肠谈）。在该商榷中，作家对40例原发性子宫内膜癌样本与其复发灶进行配对分析，发现两者的TMB无各异。本商榷者作家先前的商榷发现，即使是晚期子宫内膜癌，其染色体不结识性水平也高于早期病变。尽管TCGA分子亚型在原发性与回荡性子宫内膜癌中通常保抓结识，但>25%的回荡灶存在突变特征更正，这指示可能获取了迥殊的DNA残障，或这些残障运行了子宫内膜癌的进展。一项涵盖25,000余份样本的泛癌基因组特征分析（本商榷作家亦参与）指出，在整个这个词队伍中，TMB与回荡负荷无关；事实上，在子宫内膜样和高突变型子宫内膜癌中，TMB与回荡负荷呈负研究。
在子宫内膜癌辽远回荡灶中，PI3K通路研究基因存在反复变异，其中AKT1突变在辽远CN-L/NSMP回荡灶中的发生率显耀高于原发性子宫内膜癌。一项针对晚期AKT1突变实体瘤的Ib期篮子执行显现，子宫内膜癌患者对AKT羁系剂有抓久顶住。随后一项AKT羁系剂的II期执行显现，在14例复发性浆液性子宫内膜癌患者中，临床获益率为14.3%，2例患者的无进展生计期达到6个月或更长。现在，一项II期执行（NCT05538897）正在评估AKT羁系剂长入抗激素疗养用于复发性或回荡性子宫内膜癌的疗效。本商榷发现，辽远CN-L/NSMP子宫内膜癌回荡灶中AKT1热门突变富集，这进一步扶助将AKT羁系剂长入其他靶向疗养用于非高突变/非p53十分的复发性或回荡性子宫内膜癌疗养。
商榷发现，在辽远CN-L/NSMP和MSI-H/MMRd回荡灶中，CTNNB1热门突变的发生率显耀高于原发性子宫内膜癌。CTNNB1的卵白居品β-连环卵白在Wnt/β-连环卵白信号通路中施展作用，已有商榷标明CTNNB1突变更常见于CN-L/NSMP亚型的子宫内膜样癌。多项商榷报谈，CTNNB1热门突变与复发风险增多研究，即使关于传统真谛真谛上被合计是早期、低风险的肿瘤，这种关联也更为显耀。但是，研究数据存在矛盾，其他商榷未不雅察到CTNNB1变异与子宫内膜样癌复发风险之间的显耀关联。针对早期子宫内膜癌脑回荡的小样本系列商榷发现，与原发灶比拟，脑回荡灶获取了两个CTNNB1功能获取性突变，且免疫组化显现β-连环卵白过抒发；此外，亚克隆CTNNB1变异在肺回荡灶中成为克隆性变异。CTNNB1变异在子宫内膜癌回荡中的作用尚未透顶明确，其可能在某些情况下/特定分子亚型中具有预后真谛真谛，或在其他情况下是较晚获取的事件。
子宫内膜癌在会诊不通常局限于子宫或盆腔，即使复发也常为盆腔内病灶（如阴谈或盆腔淋恭维），而辽远回荡常累及腹膜、腹主动脉旁淋恭维或肺。子宫内膜癌回荡至腹壁、肌肉、肝脏、脑或骨的情况较罕有，且连续与更具侵袭性的子宫内膜癌研究。累及核心神经系统（CNS）的子宫内膜癌患者多为浆液性组织学类型，预后较差，中位生计期为9个月。在本商榷中，大渊博回荡灶位于肺或肝（87例，69%），且常存在PI3K通路基因变异。本商榷纳入的5例CNS回荡灶均捎带TP53突变，且为CN-H/TP53abn分子亚型。子宫内膜癌骨回荡极为稀罕，文件报谈中骨回荡占比<1%。最近一项纳入1566例子宫内膜癌骨回荡的系统综述糊涂分子数据，其中仅9例进行了分子分型，8例为MSI-H/MMRd亚型，1例为CN-L/NSMP亚型。本商榷纳入4例骨回荡灶，与该系统综述一致，均未检测到TP53热门突变。尽管样本量较小，但仍需进一步商榷以明确为何TP53突变是子宫内膜癌脑回荡所必需的，却在骨回荡中不存在。
本商榷存在一些局限性。尽管队伍范畴较大，但按组织学或分子亚型分析亚组时，部分亚组的样本量较小，因此部分发现仅具有探索性和假定生成真谛真谛。此外，尽管每个样本齐进行了NGS，但样本仅代表每个肿瘤辽远回荡灶的一个代表性区域，可能无法反应肿瘤的异质性（尤其是高突变型MSI-H/MMRd子宫内膜癌）。诚然与原发性子宫内膜癌的比较已按分子亚型和组织学类型进行匹配，但未纳入疗养和复发等变量，因此无法透顶排斥这些要素对数据解读的偏倚。但是，本商榷的临床病理数据过程全面整理，整个回荡样本均由妇科病理内行重新审核，并与原发性子宫癌队伍进行了匹配分析。
综上，本商榷标明，子宫内膜癌辽远回荡灶的基因组谱与原发灶相似，但也存在各异。辽远回荡性子宫内膜癌的染色体不结识性更高，但较少施展出高突变表型。运用这些基因各异融会回荡灶的发病机制，关于开荒子宫内膜癌靶向疗养的生物标识物至关裂缝。改日需进一步商榷：（i）AKT1和CTNNB1突变的作用偏激对疾病进展、子宫内膜癌回荡和疗养的影响；（ii）理念念情况下在配对样本平分析原发性与辽远回荡性子宫内膜癌中MMRd、p53和HER2的抒发偏激与疗养决策的一致性。
参考文件：
Zammarrelli WA 3rd, Nandakumar S买球下单平台, Kertowidjojo E, et al. The genomic landscape of distant metastatic endometrial cancer. Gynecol Oncol. 2025;195:89-97. doi:10.1016/j.ygyno.2025.03.006
发布于：江苏省